Uma equipe de pesquisadores chineses identificou um mecanismo molecular até então desconhecido que ajuda a proteger a aorta contra aneurismas e dissecções — doenças vasculares frequentemente fatais que matam entre 150 mil e 200 mil pessoas por ano em todo o mundo. O estudo publicado nesta quinta-feira (4), na revista científica Nature Communications, mostra como uma proteína chamada CBX3 atua como peça central de um sistema de defesa celular controlado pelo gás sinalizador sulfeto de hidrogênio (H2S), abrindo perspectivas para futuras terapias gênicas direcionadas.

O estudo foi liderado por Ying Zhao, Changting Cui, Huimin Gao, Yan Yao e colaboradores, envolvendo instituições como a Harbin Medical University, o Fuwai Hospital e a Capital Medical University. Os pesquisadores demonstram que a redução da enzima cistationina gama-liase (CSE), principal produtora de H?S nos vasos sanguíneos, desencadeia uma cascata de eventos que enfraquece a parede da aorta e favorece o desenvolvimento de aneurismas e dissecções.

A descoberta ajuda a responder uma questão que intriga cardiologistas e biólogos vasculares há anos: por que pacientes com aneurisma ou dissecção apresentam perda progressiva da integridade estrutural da aorta mesmo antes da ruptura.

Segundo os autores, amostras humanas de pacientes com aneurisma e dissecção mostraram níveis significativamente reduzidos de CSE nas células musculares lisas vasculares, um achado confirmado também em modelos experimentais de camundongos.

“Demonstramos que a expressão de CSE está marcadamente reduzida nas células musculares lisas vasculares de pacientes com aneurisma e dissecção da aorta”, afirmam os pesquisadores no artigo. A perda dessa enzima compromete a produção de H?S, molécula conhecida por exercer funções protetoras sobre os vasos sanguíneos.

A equipe utilizou dois modelos independentes de aneurisma e dissecção em camundongos. Os resultados foram expressivos.

Em um dos modelos, a remoção específica do gene Cse nas células musculares lisas elevou a incidência da doença de 48% para 95,4%. A mortalidade também aumentou, passando de 7% para 22%. Além disso, os animais apresentaram dilatação mais severa da aorta e destruição mais intensa das fibras elásticas que garantem a resistência do vaso.

Num segundo modelo experimental, os efeitos foram ainda mais dramáticos: a incidência da doença saltou de 34,4% para 95,6%, enquanto a mortalidade aumentou de 16% para 60%.

Esses resultados indicam que a enzima CSE não é apenas um marcador da doença, mas um componente ativo da proteção vascular.

A grande novidade do estudo foi identificar a proteína CBX3 como elo fundamental entre o sulfeto de hidrogênio e a estabilidade estrutural da aorta.

Os pesquisadores descobriram que a deficiência de CSE reduz os níveis de CBX3, uma proteína reguladora do epigenoma — conjunto de mecanismos que controlam quais genes permanecem ativos ou silenciosos.

Sem CBX3, ocorre a ativação exagerada do gene ADAMTS4, responsável pela produção de uma enzima que degrada versicano, um dos principais componentes da matriz extracelular da parede da aorta. Essa degradação acelera a destruição da arquitetura vascular e favorece a progressão dos aneurismas.

“CBX3 atua como um repressor transcricional de ADAMTS4”, descrevem os autores. Quando a proteína desaparece, o freio molecular deixa de funcionar e a degradação do tecido vascular se intensifica.

O estudo também revelou que a CBX3 coordena um complexo epigenético sofisticado envolvendo proteínas como SUV39H1, KDM2A, HDAC1 e RING1, responsáveis por controlar modificações químicas nas histonas — proteínas que organizam o DNA dentro do núcleo celular.

Outro achado considerado particularmente importante foi a identificação de uma modificação pós-traducional inédita na CBX3.

Os cientistas demonstraram que o sulfeto de hidrogênio adiciona grupos químicos contendo enxofre à proteína — processo conhecido como sulfidração. Essa modificação ocorre em três aminoácidos específicos da CBX3 e impede sua degradação pelo sistema ubiquitina-proteassoma, principal mecanismo celular de eliminação de proteínas.

Quando a produção de H2S cai, a CBX3 torna-se instável e é rapidamente destruída. Como consequência, genes envolvidos em inflamação, morte celular e degradação da matriz extracelular tornam-se mais ativos, agravando a doença.

Segundo os autores, trata-se da primeira demonstração de que a sulfidração regula diretamente a estabilidade da proteína CBX3.

Talvez o aspecto mais translacional da pesquisa tenha sido a tentativa de restaurar a proteção vascular.

Os cientistas desenvolveram um dispositivo biodegradável semelhante a um stent externo composto por uma esponja de colágeno implantada ao redor da aorta. O material serviu como plataforma para a liberação localizada de vírus AAV carregando os genes Cse ou Cbx3.

Os resultados foram encorajadores. A superexpressão local de CSE ou CBX3 reduziu significativamente a incidência dos aneurismas, diminuiu a dilatação da aorta, preservou fibras elásticas, reduziu inflamação e limitou a morte celular.

Em experimentos específicos, a reposição de CBX3 reduziu drasticamente os casos de aneurisma em animais geneticamente predispostos, além de diminuir a degradação do versicano e a infiltração de macrófagos inflamatórios.

Embora os autores ressaltem que a estratégia ainda está distante da aplicação clínica, os resultados oferecem uma nova visão sobre os mecanismos moleculares responsáveis pela fragilidade da parede aórtica.

“Nosso estudo identifica o eixo CSE/H?S-CBX3 como um regulador crítico do desenvolvimento de aneurismas e dissecções da aorta”, concluem os pesquisadores. Eles argumentam que a restauração dessa via poderá representar uma futura abordagem terapêutica para prevenir a progressão da doença e reduzir o risco de ruptura fatal.

Para uma condição cuja principal intervenção ainda depende de cirurgias complexas ou procedimentos endovasculares, a possibilidade de atuar diretamente sobre os mecanismos moleculares da degeneração da aorta representa uma mudança de paradigma. Se confirmados em estudos maiores e em modelos mais próximos do ser humano, os achados poderão inaugurar uma nova geração de terapias de precisão voltadas à prevenção dos aneurismas antes que eles atinjam o ponto de ruptura.